改写认知：大脑里也有“Wi-Fi”网络？

从只有302个神经元的简单模式生物秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)，到大脑中拥有数千亿个神经元的人类，神经元之间的连接共同构成了不同尺度的“互联网”，构成了行为和认知的基础。我们熟悉的场景是两个相邻的神经元通过一个突触结构相互接触，其中一个突触前神经元向下一个神经元传递化学信号(神经递质)或电信号，从而实现信号传递。

我们对这些神经元通过突触连接组成的“连接群”的认识正在加深。在绘制了线虫302个神经元组成的完整神经连接群后，今年，科学家们首次绘制了具有半球结构的昆虫大脑连接群图谱——果蝇幼虫的完整大脑连接群，有3016个神经元，超过54万个神经连接。这些进展让我们看到了一个个体的所有神经元是如何通过突触连接的，并重新理解了大脑的工作原理。

然而，突触连接并不是神经元唯一的交流方式。如果相邻的神经元通过突触点对点连接，那么非突触释放的神经肽就构成了神经网络中的“Wi-Fi”。神经元突触分泌的这些分子可以跨越更长的距离，直到被另一个神经元的受体截获，以更长的时间和空完成信号传递。

与突触连接研究的巨大飞跃相比，科学家对神经系统中神经肽的了解还非常有限。以前，神经肽被认为只是神经系统中信号传递的辅助物。毕竟这种看似只是在神经元之间随机“游走”的分子，似乎很难形成复杂的神经网络。

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现在，两项独立的研究颠覆了之前对神经肽网络的认识。研究团队首次利用秀丽隐杆线虫绘制了完整的神经肽通讯网络，并揭示了这种“无线”通讯网络对于激活神经元和传递神经信号的意义。

其中一项研究发表在《神经元》杂志上，由剑桥大学MRC分子生物学实验室的威廉·斯查费教授领导。在这项研究中，作者首次绘制了线虫神经肽信号的无线连接组图，并展示了这些神经肽及其相应受体在神经系统中的作用。

为了了解神经肽在神经连接中的作用，研究小组选择了线虫作为研究对象。此前，科学家已经绘制了线虫完整的突触神经元连接群，并确定了由302个神经元形成的约2300个突触连接。虽然它小得多，但线虫的神经系统与更大的动物有共同的结构特征。此外，线虫的神经肽信号表现出与人类大脑神经肽相似的惊人保守性和多样性。因此，对线虫神经肽信号网络的分析有助于揭示更大的大脑中保守的组织原理。

在这项研究中，作者分析了线虫神经系统中表达特定神经肽基因和相应神经肽受体基因的神经元。利用这些数据，作者预测了可能成对通信的神经元。

在这些结果的基础上，该研究生开发了线虫的无线连接图。这张图谱详细解释了线虫302个神经元之间31479种神经肽的相互作用，并显示了每种神经肽及其受体在神经系统中的作用。

▲神经肽能量连锁图谱的研究与构建(图片来源:参考文献[1])

将新生成的无线神经肽信号图谱与之前的有线突触连接组图谱进行对比，研究团队还发现了两者的结构差异:无线图谱具有连接密度高、信号级联扩展、完全分布式的拓扑结构特征(网络中存在多个“中心”节点)。另一个有趣的发现是，神经肽信号网络中的几个关键中枢是过去很少受到关注的神经元，它们似乎专门负责肽能神经元的调节。

斯查费教授说:“神经肽网络的结构表明，它们处理信息的方式可能与突触网络不同。了解它的工作原理不仅有助于理解药物的工作原理，还有助于理解我们的情绪和精神状态是如何被控制的。”创略科技融资情况

作者认为，由于神经肽信号在物种间的保守性，线虫的神经肽连接群可以作为了解更大神经系统无线信号的原型。接下来，斯查费团队正在合作绘制鱼类、章鱼、老鼠甚至人类的无线神经肽网络。

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在另一项发表在《自然》杂志上的研究中，普林斯顿大学的Andrew Leifer教授领导的团队利用光遗传学工具揭示了神经肽网络在整个神经系统活动中的重要贡献。

研究团队用光子和光敏蛋白逐一激活线虫的302个神经元，用全脑钙成像观察每个神经元的信号传递特征(兴奋性或抑制性)、强度、时间特征和方向性。因此，作者系统地绘制了由23433对神经元信号传递组成的功能图。

▲研究人员诱导并激活线虫的每个神经元，观察信号是如何传递给其他神经元的(红色)。(资料来源:普林斯顿大学弗朗切斯科·兰迪)

此前，科学家已经根据线虫的突触连接预测了神经信号传递的模式。当两张图谱放在一起比较时，研究小组看到了一个重要的差异:之前的图谱缺少一部分信号，他们猜测这部分差异来自神经肽的远程通讯。

随后，他们通过构建基因突变线虫验证了这一猜想。在没有直接联系但表达相关神经肽和受体的区域可以观察到突然的钙瞬变信号。此时，突触外释放的神经肽具有与神经递质相似的功能，这种无线通讯可以直接远程激活神经元。

与只有有线突触连接的模型相比，有线连接和无线通信相结合的模型可以更好地预测神经信号在线虫体内的传递。这项研究表明，神经肽不仅是突触信号传递的助手，而且重要而复杂，甚至可能比突触信号网络更加多样。勇者神龟完整版

值得一提的是，神经肽及其受体已成为神经活性药物的热门靶点。例如，FDA已经批准了约50种靶向肽能力GPCR的药物，更多的GPCR具有未开发的治疗潜力，但这些药物在神经网络水平的作用机制仍有待阐明。因此，这两项研究不仅对解释神经功能非常重要，而且为开发各种疾病的疗法奠定了重要基础。

参考资料:

[1]刘烨·里波尔-桑切斯等，线虫的神经肽能连接体，神经元(2023)。DOI: 10.1016/j.neuron

[2]兰迪，f .，夏尔马，A.K .，德瓦利，s .等.秀丽隐杆线虫神经信号传播图谱.自然623，406–414(2023)。https://doi.org/10.1038/s41586-023-06683-4

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