先天性耳聋基因疗法获重大突破，复旦团队研发耳聋基因治疗药物，让多位耳聋患者恢复听力

如何从根源上解决听力损失？在复旦大学教授的领导和指导下，教授经过10多年的不懈努力，与合作伙伴合作开发了一种耳聋基因治疗药物，该药物可以对内耳中具有正常功能的OTOF蛋白进行重新编码。

图|（来源:资料图）

同时，他和课题组自主研发了内耳递送路径和设备，并与一家外部公司合作，利用产学研医的互补优势打通基因治疗药物研发、工业设计、工艺生产和安全性评价的壁垒，建立了产学研医发展的新模式。

大基因的递送一直是基因治疗中的一个难题，他和他的团队使用双AAV（腺相关病毒）载体进行递送，这种载体起到了分别装载两辆“汽车”的作用，使药物在到达内耳后可以连接和重组，并首次成功地在人体内递送大基因。

图|第一次手术（来源:资料图）

总的来说，这是全球首例耳聋基因治疗人体临床试验，也是该领域病例数最多、随访时间最长的系统性临床试验。

这也是世界上第一个使用双AAV载体的人体试验，开创了耳聋基因治疗的新时代。

图|舒依来和团队（来源:）

孩子第一次喊了一声“我爱妈妈”，全家人都喜极而泣。

目前，全球先天性耳聋患者多达2600万人。在中国，每年约有3万名新生聋儿，其中约60%是由遗传因素引起的，严重制约了儿童的言语、认知和智力发育。

OTOF基因（表达耳畸形蛋白）突变是先天性耳聋的常见原因之一。患者通常表现为严重、极严重或完全的听力损失和言语障碍。然而，以前临床上没有治疗药物。

随着生物医学技术的发展，基因治疗被认为是根除遗传性耳聋最有潜力的策略之一。

为了解决遗传性耳聋这个无药可治的世界难题，我和团队一起努力了十几年，这要从他读研究生的时候说起。

2007年，她成为复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的研究生，师从中国科学院院士和教授。

在研究生阶段，我逐渐开始接触耳聋基因治疗领域。2010年，在导师和现任耳鼻喉科研究所所长、主任教授的推荐下，来到美国哈佛大学耳鼻喉科医院马萨诸塞眼科学习，师从著名听力学家郑教授。

随后，麻省眼耳鼻喉科医院研究小组继续开展耳聋治疗研究，并与著名基因编辑专家刘中达教授合作。人们一直希望耳聋的基因治疗药物能够开发出来并真正应用于临床。亦舒说:“我们站在巨人的肩膀上，一直感谢老师们的培养和指导。”

2014年回国后，他继续从事这方面的研究。他回到复旦后做的第一件事就是建立一个标准化平台，建立多个耳聋动物模型，并训练团队将药物准确地注射到动物的内耳。

经过几年的研究，双AAV策略的概念在小鼠模型中得到了成功验证，耳聋小鼠在注射基因治疗药物后听力得到了明显改善。

有效性得到验证后，他和他的团队开始评估基因治疗药物的安全性。在老鼠和猴子身上，他们改进了与药物相关的安全性评估。天天学农网

同时，由于此前没有人体内耳给药途径和设备的经验，他们自主研发了人体内耳给药设备，并在模型上进行了多次实践。

一切准备就绪后，他们决定迈出这关键的一步，于2022年6月成功通过伦理审查，并于10月开始制作海报招募患者。

2022年12月，他们的第一位患者正式开始接受治疗。为了完成世界首例实地手术，他们只能小心翼翼地做好每一步。

他说:“当时担心新冠肺炎会影响治疗，为了尽可能避免感染，在院长和科室主任的领导下，医院成立了一个工作组，包括临床医生、手术室、麻醉科、病房护士等。”，要尽一切努力确保第一次基因治疗按计划进行的安全性。”

患者家属也很给力。孩子一家没有选择公共交通，而是选择自驾，从河南开车1000多公里来到上海。

然而，尽管医生和患者共同努力，患者在入院三天后不幸感染了新冠肺炎病毒。因此，当人们让患者出院观察并暂停基因治疗时，风险控制和患者安全是第一要务。

在暂停期间，他们自己也非常担心被感染，从而影响对患者的治疗。最后，在患者及其家属和相关医护康复后，他们再次入院并按计划接受治疗。

治疗前几天，他们多次模拟配药流程和给药操作流程，并对注射设备进行反复测试，确保每一步都规范操作。

“现在回想起来，那段时间团队成员高度紧张。毕竟这是世界上第一例，但每个人都明白我们所做的是前所未有的，所以每个人都齐心协力让它成功。”说吧。

经过一个月的治疗，患者的听力学检测结果显示有效，这不仅给了他们极大的信心，也标志着世界上首例耳聋基因治疗的成功！

自2022年12月第一名患者入组以来，该团队已陆续纳入11名患者按照从低剂量到高剂量、从大龄儿童到低龄儿童的原则完成基因治疗。

作为一名从业多年的医生，我每天都会遇到很多渴望治疗的聋哑患者，我的同事们都希望能尽可能地帮助他们。

每次我遇到先天性耳聋的孩子，当我看到父母们失望地表示无法治愈时，我仍然会有很多情绪。

经过多年的努力，他们终于可以被改造了。招聘发布后，很多患者前来咨询。

对亦舒来说，他印象深刻的是一名两岁的患者妞妞（化名），她在接受治疗前听不见任何声音，也不会说话。

但在这个对世间万物充满好奇的时代，即使他听不到声音，他也不能停止自己的探索。他可以模仿各种动作，例如，当有人敲门时，他会上去敲几下。

但他只能模仿那个动作，也就是把手轻轻地放在门上，而不会敲出任何声音。此外，他还会模仿哥哥的哭声，无论哥哥什么时候被骂或被打，他都会有样学样。

他的哥哥张开嘴，他张开嘴，但他不会哭。不过既然能听到声音，妞妞哭的时候就能大声哭出来，也会像正常人一样被路边的鞭炮吓到。

当他听到声音并在接受治疗后第一次大喊“我爱妈妈”时，全家人都喜极而泣。

图|相关新闻发布会（来源:资料图）

他还说，一路上，和团队成员一起忙到凌晨是常态。直到现在，他一直被团队中年轻人的努力和坚持所感动。

目前患者最长随访时间已超过一年，患儿可以进行日常对话。

该系列临床试验通过微创入耳将基因治疗药物一次性注入患者内耳，在随访期间表现出良好的安全性和耐受性。接受治疗后，患儿的听力和言语功能均有明显改善。

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图|患者随访（来源:吕俊）

2023年10月，在欧洲基因和细胞治疗学会第30届年会上，首次公布了相关数据，标志着全球首个耳聋基因治疗临床数据正式亮相。

图|这一数据在欧洲基因和细胞治疗学会第30届年会上首次向全球同行发布（来源:资料图）。

2024年1月，有关上述成果的相关论文以“AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性耳聋9:单臂实验”（）为题发表在《柳叶刀》（IF 168.9）上。

该研究由耳鼻喉科研究院院长兼科室主任牵头，复旦大学附属耳鼻喉科医院眼科教授完成。

图|相关论文（来源:《柳叶刀》）

审稿人评论说:“本文中的AAV方法是基因治疗策略的新报告，首次用于人类耳聋的基因治疗。这项工作为AAV耳聋基因疗法的安全性和有效性提供了第一手证据。”

并表示:“在本文中，作者试图拯救与耳啡肽缺乏症有关的非综合征性常染色体隐性遗传性听力损失9（dfn B9）。AAV的持久疗效和患者听力的显著改善有力地促进了现有AAV在人类耳聋治疗中的应用。”

审稿人还评论道:“作者提供的手稿介绍了世界上第一个治疗感音神经性耳聋的基因疗法的数据。这是对基因治疗领域，尤其是耳科领域的重要贡献。”流媒体地址

努力推动将基因治疗纳入医疗保险

未来，该项目将继续招募更多患者，并将继续随访已经接受治疗的患者，进一步证实这种治疗方法的有效性和安全性。

同时，他们正在与具有丰富经验的基因治疗公司沟通，以进一步优化系统进行转化。舒依来希望有更多的机构能够加入其中，还将培训药物的输送和优化整个基因治疗系统，以惠及更多的患者。

此外，课题组还希望通过提升细胞和基因治疗技术创新和临床研究转化能力，进一步降低成本。

此外，该团队还将把这一基因研究过程中的经验借鉴到其他耳聋基因上，并将在更多的耳聋基因治疗中克服困难，并将开发其他耳聋基因治疗药物，让更多的耳聋患者能够重返健全世界。

同时，我也希望政府能够将这类基因治疗药物纳入医保，让普通患者将来也能买得起。

他说:“基因治疗药物常用于解决医学上的疑难杂症和重大疾病。科技含量高、研发时间长、成本高，希望能多措并举鼓励科学、医疗、产业领域的协同创新和科技成果转化。”

同时，正在努力推动基因治疗纳入医保，期望得到越来越多的社会关注和支持，让更多研究成果走出实验室。

参考文献:

1.吕俊杰，王，程，陈，杨，王，张，…& amp舒燕（2024）。aa v1-photof基因疗法治疗常染色体隐性耳聋9:一项单臂试验柳叶刀。

运营/排版:何陈龙

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